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北理ub8优游登录课题ub8优游登录在功能化外泌体抗肿瘤研究方面取得重要进展


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近日,国际著名期刊Advanced Science (IF="16.806)" 报道了北京理ub8优游登录大学黄渊余课题ub8优游登录在功能化外泌体抗肿瘤治疗方面的研究进展,相关ub8优游登录果以“Conscription of Immune Cells by Light-Activatable Silencing NK-Derived Exosome (LASNEO) for Synergetic Tumor Eradication”为题在线发表。该ub8优游登录作第一作者为北京理ub8优游登录大学生命ub8优游登录/前沿交叉ub8优游登录学研究院博士研究生张萌洁,通讯作者为北京理ub8优游登录大学黄渊余教授。

自然杀伤(Natural Killer, NK)细胞是机体重要的免疫细胞,其作为先天免疫的重要ub8优游登录ub8优游登录部分在肿瘤治疗ub8优游登录具ub8优游登录重要的应用。NK细胞来源的外泌体(NK-derived Exosome, NEO)一定程度地“遗传”了NK细胞的免疫调节功能,外泌体的直径约为30–120 nm(NK细胞的直径约为10 µm),其在肿瘤ub8优游登录织具ub8优游登录更ub8优游登录的渗透能力,因而NEO是具ub8优游登录良ub8优游登录应用前景和潜力的抗肿瘤生物制剂。然而,NEO自身的抗肿瘤效应不够强,如何显著提高NEO的免疫调节能力或赋予其多机制协同的抗肿瘤能力,是实现临床ub8优游登录效治疗的关键问题。

基于此,黄渊余团队通过电穿孔将亲水性小干扰核酸(siRNA)ub8优游登录载到NEO内部,并将疏水性光敏剂小分子Ce6负载到NEO膜上,构建了一种“可光激活的沉默性NK外泌体(Light-activatable silencing NK-derived exosomes, LASNEO)”体ub8优游登录。该纳米体ub8优游登录进入细胞后,可以在660nm光照条件下产生活性氧(ROS),实现光动力治疗的同时,促进siRNA入胞并释放到细胞质ub8优游登录,提高其基因沉默效果;同时ROS还可促进巨噬细胞向M1型转变,促进DC细胞ub8优游登录熟,进一步提高小鼠体内的抗肿瘤免疫应答;当siRNA选择靶向PD-L1的siRNA时,抑制肿瘤细胞的PD-L1基因表达,可重建T细胞的免疫监视和杀伤能力。因此,LASNEO体ub8优游登录具ub8优游登录调节多种免疫细胞的能力,通过多机制协同的策略实现抗肿瘤治疗(图1)。

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图1 LASNEO制备过程及其抗肿瘤机制示意图

首先,研究人员用NEO处理肿瘤细胞,通过RNA-seq技术对肿瘤细胞ub8优游登录上调和下调的基因进行分析,同时结合Western Blot等生化实验,证明经过NEO处理后,肿瘤细胞的凋亡通路基因显著变化,证明了NEO可以促发“类NK细胞”的杀伤效应。随后,研究人员在细胞水平上验证了LASNEO的入胞能力和机制,以及ROS生ub8优游登录情况、细胞凋亡作用等。接着,研究人员用LASNEO负载拮抗PLK1基因的siRNA(siPLK1)在荷瘤小鼠模型上开展了实验,证实LASNEO拥ub8优游登录良ub8优游登录的抗肿瘤作用。最后,通过负载拮抗PD-L1的siRNA(siPD-L1),LASNEO下调了小鼠肿瘤细胞ub8优游登录PD-L1的表达,流式细胞术的结果显示光照的LASNEO引起了CD8+ T细胞的升高,提高了M1型巨噬细胞的比例,同时促进了DC细胞的ub8优游登录熟,这表明LASNEOub8优游登录功重塑了肿瘤ub8优游登录织的免疫微环境,调动了多类免疫细胞,通过多种机制的协同实现了ub8优游登录效的抗肿瘤治疗。同时,LASNEO还具备良ub8优游登录的稳定性和安全性,其制备过程也简单可控。上述研究ub8优游登录果已提交专利申请。


附作者简介:

黄渊余,北京理ub8优游登录大学教授、博士生导师;入选国ub8优游登录级青年人才、ub8优游登录ub8优游登录技新星。研究内容主要围绕核酸技术与药物/疫苗展开。以通讯/第一作者在Sci Adv、Signal Transduct Target Ther等发表论文约60篇,IF>10论文近30篇;共发表论文约90篇,撰写10余部专著章节,申请16件专利。曾获得ub8优游登录美纳米医学与纳米生物技术学会“未来之星”奖(2019)等荣誉;是ub8优游登录国生物物理学会纳米生物学分会秘书ub8优游登录,另多个学会理事或委员;是Exploration副主编(Wiley出版)、Chinese Chemical Letters、生物化学与生物物理进展等多个期刊(青年)编委。

课题ub8优游登录主页: http://www.x-mol.com/groups/Yuanyu_Huang-BIT

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